Skip to main content
Home » Onkologia » Terapie ukierunkowane molekularnie na czynnik genetyczny nowotworu
Onkologia

Terapie ukierunkowane molekularnie na czynnik genetyczny nowotworu

Dr hab. n. med. Tomasz Kubiatowski, Prof. UWM

Onkolog kliniczny. Sekretarz Zarządu Polskiego Towarzystwa Onkologicznego, członek towarzystw naukowych krajowych i międzynarodowych (PTOK, ESMO, SMR). Pomysłodawca i główny organizator szeregu wydarzeń edukacyjnych z dziedziny onkologii i biologii molekularnej.

Coraz częściej w leczeniu przeciwnowotworowym słyszy się o terapiach ukierunkowanych molekularnie na czynnik genetyczny nowotworu.

Rozwój terapii celowanych wprowadził do leczenia chorych na zaawansowanego raka jelita grubego niewątpliwy przełom.

Jakie znaczenie mają badania molekularne u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego? I na jakim etapie diagnozy powinny zostać wykonane?

Stwierdzenie obecności mutacji u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego niesie ze sobą istotne informacje na temat biologii nowotworu oraz pozwala właściwie zaplanować postępowanie terapeutyczne. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych czy drobnocząsteczkowych inhibitorów kinaz umożliwiło wydłużenie przeżycia wolnego od progresji choroby oraz przeżycia całkowitego chorych. W ostatnich latach obserwujemy również niezwykle dynamiczny rozwój immunoterapii opartej na inhibitorach immunologicznych punktów kontrolnych, tj. przeciwciałach blokujących białka PD-1, PD-L1 czy CTLA4, które spełniają kluczową rolę w regulowaniu funkcji limfocytów rozpoznających i niszczących komórki nowotworowe. Trzeba jednak zauważyć, że terapie te nie są adresowane do wszystkich chorych, gdyż korzyści z ich zastosowania dotyczą wybranych chorych cechujących się obecnością lub brakiem specyficznych zaburzeń molekularnych w komórkach. Mam tu na myśli mutacje genów KRAS, NRAS, BRAF, kodujących białka spełniające zasadnicze funkcje w procesie proliferacji i różnicowania komórek, jak też wiele zmian na poziomie innych genów, mających zasadnicze znaczenie dla naprawy uszkodzeń w DNA komórkowym. Jest to tym ważniejsze, że nagromadzenie uszkodzeń w strukturze DNA prowadzi do niestabilności genomu, co dodatkowo sprzyja transformacji nowotworowej komórek. Mając wiedzę na temat tych oraz innych zaburzeń molekularnych, możemy dobierać terapie tak, aby spodziewana korzyść kliniczna z jej zastosowania była największa i przewyższała spodziewane objawy uboczne związane z jej podawaniem. Innymi słowy, wykonanie badań molekularnych jest dla nas istotne, aby wśród chorych na zaawansowanego raka jelita grubego wyodrębnić te osoby, które odniosą największą korzyść z terapii celowanych. Dlatego też badania molekularne muszą być wykonane przed rozpoczęciem leczenia.

Czy obecność mutacji u chorych z przerzutowym rakiem jelita grubego ma wpływ na przebieg choroby? Dlaczego tak ważny jest odpowiedni wybór terapii celowanej do konkretnej mutacji? Co pacjentom z przerzutowym rakiem jelita grubego daje terapia spersonalizowana?

Stwierdzanie obecności mutacji u chorych z przerzutowym rakiem jelita grubego może mieć wartość prognostyczną i predykcyjną. Dotyczy to przykładowo mutacji w genie BRAF. Jej obecność związana jest z istotnie gorszym rokowaniem, czego wyrazem jest duża dynamika procesu nowotworowego u nosicieli mutacji oraz istotne (w porównaniu z chorymi, u których ta mutacja nie jest wykrywana) skrócenie przeżycia całkowitego i wolnego od progresji. Również czas przeżycia chorych z mutacją BRAF doświadczających nawrotu choroby po pierwotnym leczeniu jest istotnie krótszy. Świadomość występowania mutacji BRAF u chorego pozwala również na rozważenie na właściwym etapie leczenia zastosowania terapii opartej na skojarzeniu przeciwciała anty-EGFR z drobnocząsteczkowym inhibitorem BRAF. Dlatego właśnie tak ważne jest wykonywanie badań genetycznych na etapie diagnostyki.

Warto również wspomnieć o powikłaniach związanych ze stosowaniem terapii personalizowanych. Personalizując leczenie chorych na zaawansowanego raka jelita grubego na podstawie wyników badań molekularnych potwierdzających lub wykluczających obecności wybranych zaburzeń, unikamy narażenia osoby chorej na wiele powikłań związanych z leczeniem. Niewłaściwe zastosowanie tych terapii prowadzić może do wystąpienia niejednokrotnie bardzo nasilonych działań ubocznych bez wyraźnego efektu klinicznego. Jest to tym ważniejsze, że w przypadku wybranych terapii, np. immunoterapii, stopień nasilenia powikłań może zagrażać życiu osoby chorej.

Next article
Home » Onkologia » Terapie ukierunkowane molekularnie na czynnik genetyczny nowotworu
onkologia

Rola diagnostyki molekularnej w prawidłowej ścieżce pacjenta z rakiem płuca

Prof. dr hab. n. med. Joanna Chorostowska-Wynimko

Kierownik Zakładu Genetyki i Immunologii Klinicznej, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

Diagnostyka raka płuca i kwalifikacja chorego do właściwej metody leczenia wymaga zaangażowania lekarzy wielu specjalności. Wynika to z samego charakteru nowotworu płuc, który jest chorobą nieheterogenną. Raka płuca najczęściej rozpoznawany jest już w stadium zaawansowanym, często obejmuje nie tylko płuco, ale także inne narządy.

Aby prawidłowo dobrać odpowiednią dla chorego metodę leczenia musimy dysponować kompletem badań diagnostycznych, na podstawie których jesteśmy w stanie określić dokładny typ nowotworu oraz jego stopień zaawansowanie. Bardzo istotna w doborze metody leczenia jest także informacja o ogólnym stanie zdrowia pacjenta (rozpoznanie innych chorób przewlekłych) – to determinuje możliwość podjęcia leczenia radykalnego (operacyjnego). Należy podkreślić, że niektóre metody leczenia, np. leczenie radykalne u części pacjentów nie może być przeprowadzone. Wynika to najczęściej ze złego stanu ogólnego pacjenta, a nie z braku dostępu do metod leczenia, które chcielibyśmy zastosować. U pacjentów z chorobami układu krążenia leczenie operacyjne mogłoby doprowadzić nawet do śmierci.

Kwalifikując pacjenta do leczenia musimy wiedzieć także, czy mamy do czynienia z nowotworem rozsianym na inne narządu – w takim przypadku należy określić jakie narządy obejmuje proces chorobowy.

Dlatego w prawidłowej diagnostyce, a także w doborze metody leczenia kluczowa jest rola zespołu dyscyplinarnego, który na podstawie przeprowadzonych badań jest w stanie określić jaka terapia, w przypadku danego pacjenta będzie najkorzystniejsza. Każdy pacjent powinien w tym momencie być traktowany indywidualnie, a terapię musi być dopasowana nie tylko do jego potrzeb, ale przede wszystkim do możliwości organizmu.

Również na etapie podejmowania decyzji o zastosowaniu innego rodzaju leczenia (nieoperacyjnego) podejście interdyscyplinarne jest bardzo ważne. Biorąc na przykład pod uwagę nowoczesne terapie molekularne, rola dyskusji specjalistów wielu dziedzin jest niezwykle ważna, już na etapie interpretacji wyników badań molekularnych.

W Polsce posługujemy się metodami diagnostyki, które pozwalają nam określić konkretne mutacje, jednak postęp w medycynie przybliża nas do momentu, gdy będziemy w stanie badać pacjenta w wiele szerszym zakresie, co daje nam możliwość optymalizacji leczenia dla potrzeb konkretnego chorego.

Ocena obecności mutacji genu EGFR jest obecnie podstawowym elementem diagnostyki biomarkeru, który powinien być zbadany u każdego chorego na niedrobnokomórkowego raka płuc, który ze względu na stopień zaawansowania choroby jest kwalifikowany do leczenia ukierunkowaną terapią molekularną. Jeśli u chorego nie kwalifikującego się do zabiegu operacyjnego stwierdzimy obecność mutacji EGFR w guzie to działaniem uzasadnionym merytorycznie jest poddanie pacjenta leczeniu właśnie lekami ukierunkowanymi molekularnie. Przeprowadzone badania dowodzą, że chorzy, u których wykryto mutację EGFR znacznie lepiej reagują na leki molekularne niż na chemioterapię.

Leczenie dopasowane molekularne do danego pacjenta bardzo istotnie wpływa na rokowanie chorego. Należy jednak podkreślić trzy kwestie.

Przeprowadzone badania nie wykazały by leki z tej grupy wydłużały całkowity czas przeżycia pacjenta. Wynika to jednak ze struktury przeprowadzonych badań, które nie pozwoliły na rzetelna ocenę skuteczności działanie leków ukierunkowanych molekularnie. Prowadzone przez specjalistów obserwacje kliniczne wyraźnie wskazują jednak, że chorzy odnoszą znaczną korzyść ze stosowanie tych preparatów.

Drugą kwestią jest sposób leczenia. Chorzy przyjmują lek w formie tabletki, w związku z tym nie muszą być hospitalizowani, mogą prowadzić normalne życie zawodowe i rodzinne. Samo leczenie wymaga jedynie okresowych wizyt u lekarza prowadzącego. Jest to cel, który od wielu lat wydawał się niemożliwy do osiągnięcia. Pacjenci, u których zdiagnozowano chorobę nowotworową do niedawna wiele dni spędzali na oddziałach, gdzie otrzymywali chemio czy radioterapię. Ich życie często ograniczało się do długich pobytów w szpitalach. Dziś choroba nowotworowa dzięki nowoczesnym terapiom może być traktowana jako schorzenie przewlekłe, które leczone pozwala pacjentowi na prowadzenie w miarę komfortowego życia.

Trzecia kwestia to tolerancja na lek. Dotychczas leczenie nowotworów płuca kojarzyło nam się z bardzo inwazyjną chemioterapią i towarzyszącymi jej efektami ubocznymi, niekiedy wymagającymi hospitalizacji. W przypadku kierowanego leczenia molekularnego efekty uboczne nie mają znaczącego wpływu na codzienne życie chorego.

Mówiąc o leczeniu pacjentów chorujących na raka płuca musimy podkreślić, że pierwsza linia leczenia ma niezwykle istotny wpływ na to, jakie będą ich dalsze rokowania. Jeśli na tym etapie przeprowadzimy kompleksową diagnostykę i potwierdzimy u chorego obecność cechy molekularnej, która pozwala zakwalifikować go do leczenia ukierunkowanego molekularnie to jesteśmy w stanie uzyskać największą szansę na remisję choroby.

W Polsce od stycznia 2019 roku resort zdrowia nałożył na szpitale obowiązek, przeprowadzania diagnostyki molekularnej w laboratoriach, które posiadają Europejski Certyfikat Kontroli Jakości. To niezwykle istotna zmiana, która gwarantuje pacjentom i specjalistom najwyższą jakość przeprowadzania testów molekularnych.

Nadal jednak nierozwiązany pozostaje problem systemowego braku kompleksowości badań w przypadku raka płuca. Oznacza to, że wciąż możliwe jest, że każdy biomarker z podstawowego zestawu biomarkerów, które muszą być zbadane, może być kontraktowany w zupełnie innym laboratorium. Jest to bardzo niekorzystne, z powodu czasochłonności takiej procedury. Zazwyczaj lekarze dysponują tylko jedną próbka materiału pobranego od pacjenta, która po kolei musi trafiać do kolejnych laboratoriów zajmujących się diagnostyką danego pacjenta. W wielu przypadkach zdarza się także, że pobrany materiał nie wystarcza na wykonanie wszystkich zalecanych badań, a nie zawsze stan zdrowia pacjenta pozwala na przeprowadzenie kolejnego inwazyjnego badania, w trakcie którego możliwe jest pobranie kolejnej próbki materiału do badań. Taka procedura mnoży koszty ponoszone przez płatnika oraz wydłuża czas diagnostyki. Trzeba podkreślić, że w przypadku pacjentów z rakiem płuca czas jest niezwykle cenny, a szybkie rozpoczęcie leczenia może decydować o życiu pacjenta.

Next article