Dr hab. n. med. Tomasz Kubiatowski, Prof. UWM
Onkolog kliniczny. Sekretarz Zarządu Polskiego Towarzystwa Onkologicznego, członek towarzystw naukowych krajowych i międzynarodowych (PTOK, ESMO, SMR). Pomysłodawca i główny organizator szeregu wydarzeń edukacyjnych z dziedziny onkologii i biologii molekularnej.
Coraz częściej w leczeniu przeciwnowotworowym słyszy się o terapiach ukierunkowanych molekularnie na czynnik genetyczny nowotworu.
Rozwój terapii celowanych wprowadził do leczenia chorych na zaawansowanego raka jelita grubego niewątpliwy przełom.
Jakie znaczenie mają badania molekularne u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego? I na jakim etapie diagnozy powinny zostać wykonane?
Stwierdzenie obecności mutacji u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego niesie ze sobą istotne informacje na temat biologii nowotworu oraz pozwala właściwie zaplanować postępowanie terapeutyczne. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych czy drobnocząsteczkowych inhibitorów kinaz umożliwiło wydłużenie przeżycia wolnego od progresji choroby oraz przeżycia całkowitego chorych. W ostatnich latach obserwujemy również niezwykle dynamiczny rozwój immunoterapii opartej na inhibitorach immunologicznych punktów kontrolnych, tj. przeciwciałach blokujących białka PD-1, PD-L1 czy CTLA4, które spełniają kluczową rolę w regulowaniu funkcji limfocytów rozpoznających i niszczących komórki nowotworowe. Trzeba jednak zauważyć, że terapie te nie są adresowane do wszystkich chorych, gdyż korzyści z ich zastosowania dotyczą wybranych chorych cechujących się obecnością lub brakiem specyficznych zaburzeń molekularnych w komórkach. Mam tu na myśli mutacje genów KRAS, NRAS, BRAF, kodujących białka spełniające zasadnicze funkcje w procesie proliferacji i różnicowania komórek, jak też wiele zmian na poziomie innych genów, mających zasadnicze znaczenie dla naprawy uszkodzeń w DNA komórkowym. Jest to tym ważniejsze, że nagromadzenie uszkodzeń w strukturze DNA prowadzi do niestabilności genomu, co dodatkowo sprzyja transformacji nowotworowej komórek. Mając wiedzę na temat tych oraz innych zaburzeń molekularnych, możemy dobierać terapie tak, aby spodziewana korzyść kliniczna z jej zastosowania była największa i przewyższała spodziewane objawy uboczne związane z jej podawaniem. Innymi słowy, wykonanie badań molekularnych jest dla nas istotne, aby wśród chorych na zaawansowanego raka jelita grubego wyodrębnić te osoby, które odniosą największą korzyść z terapii celowanych. Dlatego też badania molekularne muszą być wykonane przed rozpoczęciem leczenia.
Czy obecność mutacji u chorych z przerzutowym rakiem jelita grubego ma wpływ na przebieg choroby? Dlaczego tak ważny jest odpowiedni wybór terapii celowanej do konkretnej mutacji? Co pacjentom z przerzutowym rakiem jelita grubego daje terapia spersonalizowana?
Stwierdzanie obecności mutacji u chorych z przerzutowym rakiem jelita grubego może mieć wartość prognostyczną i predykcyjną. Dotyczy to przykładowo mutacji w genie BRAF. Jej obecność związana jest z istotnie gorszym rokowaniem, czego wyrazem jest duża dynamika procesu nowotworowego u nosicieli mutacji oraz istotne (w porównaniu z chorymi, u których ta mutacja nie jest wykrywana) skrócenie przeżycia całkowitego i wolnego od progresji. Również czas przeżycia chorych z mutacją BRAF doświadczających nawrotu choroby po pierwotnym leczeniu jest istotnie krótszy. Świadomość występowania mutacji BRAF u chorego pozwala również na rozważenie na właściwym etapie leczenia zastosowania terapii opartej na skojarzeniu przeciwciała anty-EGFR z drobnocząsteczkowym inhibitorem BRAF. Dlatego właśnie tak ważne jest wykonywanie badań genetycznych na etapie diagnostyki.
Warto również wspomnieć o powikłaniach związanych ze stosowaniem terapii personalizowanych. Personalizując leczenie chorych na zaawansowanego raka jelita grubego na podstawie wyników badań molekularnych potwierdzających lub wykluczających obecności wybranych zaburzeń, unikamy narażenia osoby chorej na wiele powikłań związanych z leczeniem. Niewłaściwe zastosowanie tych terapii prowadzić może do wystąpienia niejednokrotnie bardzo nasilonych działań ubocznych bez wyraźnego efektu klinicznego. Jest to tym ważniejsze, że w przypadku wybranych terapii, np. immunoterapii, stopień nasilenia powikłań może zagrażać życiu osoby chorej.