Terapie ukierunkowane

Przez dekady leczenie systemowe nowotworów polegało przede wszystkim na stosowaniu chemioterapii.

Piotr J. Wysocki

Oddział Chemioterapii, Wielkopolskie Centrum Onkologii Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

Nowe chemioterapeutyki wprowadzano do lecznictwa na podstawie badań oceniających ich potencjał do uśmiercania komórek nowotworowych w warunkach laboratoryjnych bez dokładnej wiedzy w jakim mechanizmie to się odbywa. Podobnie było z systemowym leczeniem hormonalnym. Od końca XIX w. wiadomo było, że usunięcie jajników wyraźnie spowalnia postęp raka piersi, ale nie znano mechanizmów warunkujących te procesy. Nawet w momencie, gdy pojawiły się pierwsze leki o działaniu hormonalnym nie wiadomo było, dlaczego leki te działają tylko u niektórych chorych. Gwałtowny rozwój biologii molekularnej i biotechnologii od początku lat ’90 XX w. stworzyły możliwości dokładnego poznania mechanizmów molekularnych warunkujących rozwój i postęp procesu nowotworowego.

Niepożądane receptory

Zidentyfikowano znaczenie szeregu receptorów obecnych na powierzchni komórek nowotworowych, które stymulują komórki do podziałów i rozprzestrzeniania się po organizmie. Takim przykładem jest m.in. białko (receptor) HER2, którego nadmierne ilości stwierdza się w ok. 20 proc. raków piersi. Receptor ten, odpowiadający za bardzo agresywny charakter komórek nowotworowych stał się jednocześnie celem molekularnym. Opracowano leki efektywnie blokujące HER2, które dramatycznie poprawiły rokowanie chorych pozwoliły na wyleczenie o 30 proc. więcej kobiet, niż samodzielna chemioterapia stosowana po chirurgicznym usunięciu raka piersi. W ostatnim roku zaprezentowano wyniki badania, nad tzw. celowaną chemioterapią, która wnika i niszczy tylko komórki nowotworowe posiadające receptor HER2, a oszczędzając jednocześnie zdrowe tkanki minimalizuje ryzyko wystąpienia typowych powikłań chemioterapii.

Uszkodzone geny

Badania genetyczne prowadzone w komórkach nowotworowych pozwoliły na wykrycie mutacji szeregu genów, kodujących uszkodzone białka stanowiące „motor” napędzający postęp procesu nowotworowego i jego niewrażliwość na klasyczne terapie onkologiczne. Przykładem może być tutaj mutacja genu BRAF stwierdzana w 50-60 proc. przypadków jednego z najbardziej chemioopornych nowotworów – czerniaka. Klasyczna chemioterapia stosowana u chorych na czerniaka umożliwia zmniejszenie guzów nowotworowych tylko u około 9 proc. chorych jednak bez wydłużenia przeżycia pacjentów. Inhibitor zmutowanego białka BRAF, stanowiący przełom w leczeniu czerniaka, pozwala na wyraźne zmniejszenie wielkości guzów przerzutowych u 60 proc. chorych z mutacją BRAF, obniżając jednocześnie ryzyko zgonu o 60 proc.

Immunoterapia

Immunoterapia nowotworów – strategia, którą w ostatniej dekadzie skazano na zapomnienie jest kolejnym gwałtownie się rozwijającym obszarem w onkologii. Badania molekularnych mechanizmów immunologicznych pozwoliły na opracowanie celowanych immunoterapii, które po raz pierwszy udowodniły aktywność tej strategii leczenia systemowego w onkologii (czerniak, rak nerki, gruczołu krokowego). W żadnej innej dziedzinie poza onkologią nie widać tak wyraźnie jak w ciągu kilku lat odkrycia z zakresu biologii molekularnej i opracowane na ich podstawie nowe leki poprawiają (czasem spektakularnie) rokowanie chorych.

W ciągu ostatnich 10 lat mamy do czynienia z prawdziwą rewolucją w leczeniu zaawansowanego czerniaka. Polscy pacjenci mają dostęp do wielu rozwiązań terapeutycznych, które nie tylko ratują ich życie, ale również poprawiają jego jakość.

Prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski

Kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Pełnomocnik Dyrektora ds. Narodowej Strategii Onkologicznej i Badań Klinicznych, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie, Przewodniczący Zespołu Ministra Zdrowia ds. Narodowej Strategii Onkologicznej, Przewodniczący Polskiego Towarzystwa Onkologicznego

Jak kształtuje się sytuacja pacjenta w Polsce w porównaniu ze światowymi standardami w kontekście leczenia zaawansowanego czerniaka? Czy mamy obecnie dostęp do najnowszych terapii?

Leczenie zaawansowanego czerniaka w Polsce jest na bardzo dobrym poziomie. Program lekowy jest elastyczny i obejmuje różne metody leczenia, w tym immunoterapię czy leczenie ukierunkowane molekularnie (leczenie celowane). W przypadku immunoterapii możemy zastosować immunoterapię w monoterapii (z zastosowaniem jednego leku) lub immunoterapię skojarzoną (z zastosowaniem dwóch leków). Leczenie ukierunkowane molekularnie stosujemy w przypadku stwierdzenia obecności mutacji w genie BRAF u pacjenta. Jak już wcześniej wspomniałem, program lekowy w Polsce jest na tyle elastyczny, że umożliwia w razie konieczności sprawne reagowanie i zamianę terapii lub jej ponowne włączenie. Kluczową informacją jest również fakt, że pacjenci mają dostęp do tego typu leczenia w 33 specjalistycznych ośrodkach, które są doświadczone w prowadzeniu takich terapii.

O czym świadczy obecność mutacji w genie BRAF? Czym charakteryzuje się leczenie pacjentów z tą mutacją?

Mutacja w genie BRAF występuje u około 50 proc. pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Efektem mutacji genu jest powstanie nieprawidłowego białka BRAF, które jest ważnym elementem szlaku sygnałowego w komórce, dającym sygnał do dzielenia i namnażania się komórek. Jeśli białko to jest nieprawidłowe, szlak sygnałowy jest zaburzony i komórka dzieli się nieustannie.

Obecność mutacji w genie BRAF najczęściej jest związana z czerniakami, które są zlokalizowane w miejscach nieuszkodzonych przez przewlekłe działanie promieniowania UV. Częściej występują u osób w młodszym wieku. Jest to mutacja, która powoduje bardziej agresywny przebieg czerniaka, natomiast jej obecność umożliwia wprowadzenie leczenia celowanego blokującego aktywność nieprawidłowego białka BRAF (lek anty-BRAF). W celu jeszcze skuteczniejszego zablokowania szlaku związanego z nieprawidłowym białkiem BRAF, stosujemy dodatkowo lek blokujący inne białko na tym szlaku – białko MEK. Mówimy wtedy o terapii celowanej anty-BRAF i anty-MEK.

Od września 2020 roku w leczeniu pacjentów stosowana jest terapia skojarzona anty-BRAF/anty-MEK enkorafenib z binimetynibem. Jak wygląda efektywność tej terapii i jakie korzyści niesie chorym?

Terapia skojarzona enkorafenibem z binimetynibem ma najlepszą tolerancję wśród trzech dostępnych w Polsce metod leczenia ukierunkowanego molekularnie. Mediana przeżycia chorych przyjmujących leczenie enkorafenibem z binimetynibem wyjściowo przekracza 33 miesiące, co jest naprawdę bardzo dobrym wynikiem jak na chorobę przerzutową.

Terapia ta ma wysoką tolerancję – wykazuje mniej przypadków występowania np. gorączek wśród pacjentów w porównaniu do innych rozwiązań terapeutycznych. Dzięki temu pacjenci mają lepszy compliance, czyli zgodność, w przyjmowaniu leków bez przerw. Co więcej, ten rodzaj leczenia jest obecnie badany w kontekście innych przypadków. Wiemy już, że jest ono aktywne przy np. przerzutach do ośrodkowego układu nerwowego. To wszystko sprawia, że już niedługo będzie więcej wskazań do zastosowania tej skutecznej kombinacji lekowej.

Co dla pacjentów oznaczało rozszerzenie dostępu do terapii czerniaka zaawansowanego? Jak to wpłynęło na ich komfort życia?

Rozszerzenie dostępu do terapii leczenia czerniaka zaawansowanego wpłynęło głównie na poprawę przeżyć pacjentów z tym nowotworem. Jeszcze 10 lat temu tylko 3-5 proc. pacjentów z przerzutowym czerniakiem żyło dłużej niż 5 lat, obecnie jest to 40-50 proc., co stanowi niewiarygodną różnicę. Wiedząc jak dokładnie stosować te leki, mamy również coraz lepsze profile tolerancji oraz coraz sprawniej możemy zarządzać zdarzeniami niepożądanymi. Mamy bardzo dobre algorytmy postępowania zapewniające bezpieczeństwo pacjentom. Większość chorych może normalnie funkcjonować, a nawet pracować podczas leczenia. Mamy też możliwość tzw. wakacji terapeutycznych w immunoterapii, ponieważ w większości przypadków udokumentowano, że terapia ta nadal działa, mimo odstawienia aktywnego leczenia.