Epigenetyka w immunologii

Prof. dr hab. n. med. Monika Puzianowska-Kuźnicka

Kierownik Zespołu Kliniczno-Badawczego Epigenetyki Człowieka, zastępca dyrektora ds. naukowych

Epigenetyczne „zegary” pozwalają oszacować wiek biologiczny, a analiza metylacji DNA może pomóc w przewidywaniu ryzyka chorób związanych ze starzeniem. Czy to oznacza, że przyszłość medycyny będzie opierać się na kontrolowaniu epigenomu?

W jaki sposób badania nad epigenomem przyczyniają się do zrozumienia procesu starzenia się?

Funkcjonowanie ludzkiego organizmu jest zależne nie tylko od sekwencji kodowanych przez DNA (kwas deoksyrybonukleinowy) genów, ale też od ich aktywności. Główny mechanizm regulujący tę aktywność stanowią modyfikacje epigenetyczne, takie jak metylacja DNA, modyfikacje białek (histonów), które wiążą się z DNA, jak również działanie mikroRNA – krótkich cząsteczek RNA (kwasu rybonukleinowego), które hamują produkcję różnych białek. W toku starzenia, przede wszystkim pod wpływem działania czynników środowiskowych, dochodzi do stopniowego nagromadzania się zmian w epigenomie (to suma wszystkich modyfikacji epigenetycznych w komórce), tzw. dryftu epigenetycznego, co z kolei zmienia aktywność genów i przyczynia się do postępu procesu starzenia. Zmiany te są również obecne w układzie odpornościowym i nasilają proces jego starzenia, co skutkuje między innymi spadkiem odporności na infekcje, większym ryzykiem zachorowania na choroby autoimmunologiczne, jak również przewlekłym stanem zapalnym o niskim stopniu nasilenia, który z kolei jest czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób związanych z wiekiem. W naszym Instytucie zajmujemy się między innymi wyżej opisaną epigenetyką starzenia.

Czy istnieją biomarkery epigenetyczne, które mogą posłużyć do przewidywania podatności na choroby związane z wiekiem?

W toku starzenia konkretne miejsca w ludzkim genomie zmieniają poziom metylacji. Na tej podstawie opracowano tzw. zegary epigenetyczne, które oceniając metylację kilkudziesięciu-kilkuset miejsc w genomie, pozwalają określić wiek człowieka. Badania te wykonano na komórkach odpornościowych krwi. W kolejnym etapie opracowano zegary biologiczne, których wyniki są obecnie wykorzystywane nie tylko w badaniach naukowych, ale powoli wchodzą do praktyki lekarskiej. Na podstawie oceny metylacji konkretnych miejsc w genomie oraz wyników badań biochemicznych, takich jak poziom kreatyniny, glukozy, morfologii krwi, białka C-reaktywnego i wielu innych, ocenia się wiek biologiczny pacjenta (często znacząco różny od wieku kalendarzowego) i ryzyko zachorowania na choroby związane z wiekiem, takie jak cukrzyca typu 2 czy choroby układu krążenia.

Dr hab. n. med. Alina Kuryłowicz, prof. IMDiK

Zespół Kliniczno-Badawczy Epigenetyki Człowieka, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej Polskiej Akademii Nauk

Okazuje się, że epigenetyka odgrywa kluczową rolę w powstawaniu przewlekłego stanu zapalnego i osłabieniu odporności u osób z otyłością. Zmiany w metylacji DNA i mikroRNA mogą decydować o aktywacji komórek odpornościowych i nasileniu stanu zapalnego.

Jakie mechanizmy epigenetyczne mogą wyjaśniać związek między otyłością a przewlekłym stanem zapalnym oraz zaburzeniami odporności?

Otyłość stanowi wyzwanie dla układu odpornościowego. W tkance tłuszczowej dochodzi do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego: część komórek tkanki tłuszczowej (adipocytów) obumiera, a inne, działając nieprawidłowo, wysyłają sygnały przyciągające komórki układu odpornościowego – głównie makrofagi i limfocyty. Ten stan ma wpływ na cały organizm: wydzielane przez komórki zapalne cytokiny uwalniane są do krwi i zaburzają pracę innych narządów, przyczyniając się do rozwoju związanych z otyłością powikłań. Organizm chorego z otyłością eksploatuje swój układ odpornościowy w walce z zapaleniem metabolicznym tak, że ten gorzej radzi sobie ze zwalczaniem zwykłych infekcji czy eliminacją komórek nowotworowych, zwiększając (zwłaszcza przy współwystępowaniu cukrzycy) ryzyko infekcji i nowotworów. Z badań prowadzonych w naszym Instytucie wynika, że o tym, czy adipocyt wyśle sygnał do komórek układu odpornościowego decyduje to, czy konkretne fragmenty genomu będą metylowane, czy nie. Ważną rolę w regulacji związanego z otyłością zapalenia metabolicznego odgrywają również mikroRNA, które mają zdolność hamowania produkcji różnych białek, w tym prozapalnych cytokin.

Czy istnieją interwencje (dietetyczne, farmakologiczne, stylu życia), które mogłyby modyfikować epigenom w kontekście zapobiegania i leczenia otyłości?

Okazuje się, że metody, które zalecaliśmy pacjentom chorującym na otyłość od lat: odżywianie bogate w białko i dobre tłuszcze z ograniczeniem cukrów prostych i produktów przetworzonych, a także regularna aktywność fizyczna, są w stanie korzystnie wpłynąć na epigenom i sprawić, że dojdzie do wyciszenia zapalenia metabolicznego. Podobny efekt w badaniach przedklinicznych zaobserwowano dla leków stosowanych w farmakoterapii otyłości, w tym analogów GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1), takich jak liraglutyd czy semaglutyd. Udowodniono, że ich stosowanie, tak jak zdrowy styl życia, wpływa na metylację genów i na profil krążących w naszej krwi mikroRNA.

Kto powinien zaszczepić się przeciwko HPV?

Ida Karpińska

Prezes oraz Rzecznik prasowy organizacji Kwiat Kobiecości

Pewnego dnia, kiedy jechałam na akcję edukacyjną, zadzwoniła do mnie moja mama. Powiedziała mi, że gdyby kilkanaście lat temu była taka możliwość, aby mogła zaszczepić mnie przeciwko HPV, który spowodował u mnie raka szyjki macicy, to oddałaby każde pieniądze za to, bym była zdrowa i abyśmy nie musiały przez to wszystko przechodzić.

Jak dowiedziała się pani o tym, że choruje pani na raka szyjki macicy? Czy przed postawieniem diagnozy badała się pani regularnie, wykonywała badania cytologiczne?

Jestem kobietą, która przywiązuje ogromną wagę do swojego stanu zdrowia i tak było od zawsze. Regularnie wykonywałam badania krwi, chodziłam na kontrolne wizyty do ginekologa i każdego roku robiłam badanie cytologiczne. I właśnie dzięki temu, że nie zapomniałam o tym badaniu, udało się u mnie rozpoznać nowotwór w stadium, w którym jego wyleczenie było możliwe. O chorobie dowiedziałam się, gdy miałam trzydzieści parę lat. Przeprowadziliśmy się z mężem z Trójmiasta do Warszawy, zmieniłam pracę, staraliśmy się o powiększenie rodziny – to miał być nowy start. Jak co roku wybrałam się na badania do ginekologa. Po kilku dniach zadzwoniła pani z przychodni i poprosiła, abym osobiście odebrała wynik. Jadąc do gabinetu nawet przez myśl nie przeszło mi, że może być coś nie tak. Choroba nowotworowa bardzo mnie zaskoczyła. Kazała mi odłożyć wszystkie plany i marzenia – musiałam zająć się sobą i swoim zdrowiem.

Czy przed tym jak zachorowała pani na raka szyjki macicy słyszała pani o HPV? Co pani czuła, gdy dowiedziała się pani, że choroba była wywołana zakażeniem tym wirusem?

W czasach, kiedy zachorowałam na raka szyjki macicy niewiele jeszcze mówiło się o profilaktyce. HPV, wirus brodawczaka ludzkiego. Takie pojęcia nie przewijały się w gazetach czy programach telewizyjnych. Nikt też nie mówił o szczepieniach. Dlatego po zakończeniu leczenia zaczęłam mówić głośno o raku szyjki macicy, edukować kobiety, namawiać je, by i one wykonały badanie cytologiczna i zaszczepiły się przeciwko HPV.

Jak wyglądało u pani leczenie? Czy podczas terapii miała pani „gorsze dni”, obawy, że może pani nie udać się pokonać choroby?

Leczenie choroby nowotworowej jest bardzo trudne. Chyba nikt nie jest przygotowany na tak ciężkie przeżycia, które temu towarzyszą. Ja również nie byłam gotowa na poważną operację, chemioterapię czy radioterapię. Potrzebowałam czasu, aby poukładać sobie w głowie tą sytuację, ale pomogło mi moje pozytywne podejście do życia. W momencie, kiedy kobieta po chemioterapii wymiotuje, traci włosy, które są przecież częścią jej wizerunku, jest jej naprawdę ciężko. Potrzebuje wsparcia najbliższych osób, ale także ogromnej siły i determinacji. W trudnych chwilach bardzo pomogła mi moja rodzina, przyjaciele, a także rozmowy z pacjentami na oddziałach onkologicznych – to przede wszystkim chorzy na nowotwór pokazywali mi, że tą chorobę naprawdę można pokonać.

Czy dziś, kiedy udało się pani pokonać nowotwór, rozmawia pani z innymi kobietami o swojej chorobie, opowiada im swoją historię, przypomina o wykonywaniu profilaktycznej cytologii? Czy sugeruje pani mamom, aby rozważyły zaszczepienie swoich dzieci przeciwko HPV?

W Kwiecie Kobiecości od lat prowadzimy programy edukacyjne skierowane do młodych kobiet, w których przypominamy, aby od momentu rozpoczęcia życia seksualnego chodziły do ginekologa i wykonywały badanie cytologiczne. Informujemy je także jak ważne jest szczepienie przeciwko HPV – szczególnie u młodych dziewczyn. Niewiele osób wie, ale szczepienia przeciwko HPV powinno także wykonywać się u mężczyzn. W Polsce nie jest to jeszcze powszechna praktyka, ale w Australii już dziś wszystkie dziewczynki i chłopcy są szczepieni przed tym wirusem, tak aby za kilka lat całkowicie wyeliminować problem raka szyjki macicy. Ja również, pomimo tego, że już chorowałam na raka szyjki macicy, zaszczepiłam się przeciwko wirusowi HPV – takie szczepienie zabezpiecza nas przed wieloma typami wirusa HPV, który powoduje nie tylko choroby nowotworowe, ale także inne schorzenia nieonkogenne.